ALK之路 | 强强对决，谁与争锋——论ALK+NSCLC的一线治疗

阿来替尼疗效和安全性兼顾，为更多ALK+阳性患者点亮新希望。

 专家简介

李娟教授

李娟，肿瘤学博士、副主任医师，四川省肿瘤医院肿瘤内科中心临床研究标准化治疗病区主任。现任中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员、中国抗癌协会肺癌专委会青年委员、四川省医学会循证医学专委会常委、四川省流行病学专委会委员、四川省抗癌协会肺癌专委会常委、四川省抗癌协会老年肿瘤专委会委员、《中国肺癌杂志》青年编委。

从2007年发现棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因，到2011年第一代ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）克唑替尼的问世，再到现今第二代和第三代ALK抑制剂的陆续获批上市，对ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的探索已经走过了13年的时间。 随着循证证据的不断积累和丰富，在一线治疗中，克唑替尼的疗效已经被后来居上的阿来替尼、塞瑞替尼和布加替尼所取代。 阿来替尼用于一线治疗的中位无进展生存（PFS）时间达到34.8个月，可抑制包括L1196M、F1174L、R1275Q及C1156Y等通路的克唑替尼获得性耐药突变。此外，值得一提是，即使阿来替尼一线治疗耐药后，更换ALK-TKI仍可获得有效治疗，患者选择丰富。 将好的药物用在一线，可以给患者更多机会和期望。那么面对百花齐放的ALK抑制剂，该选择何种药物作为一线治疗方案？从整体疗效、脑转移病灶疗效、安全性等方面进行综合考量，或许能得出答案。整体疗效PK：阿来替尼34.8个月PFS，提升患者生存获益阿来替尼为二代高选择性ALK-TKI，凭ALEX研究一线出道并一举获得赞誉。该项研究结果显示：相对于克唑替尼，阿来替尼将中位PFS从10.9个月延长至34.8个月，降低进展风险达57%，风险比（HR）=0.43^[1,2]。除此之外，在亚洲人群中进行的ALESIA研究结果与ALEX研究保持一致，同时PFS HR值也低，为0.22^[3]。 塞瑞替尼ASCEND-4研究推动了其获美国食品药品监督管理局（FDA）批准一线治疗适应证。该项研究对比了塞瑞替尼一线治疗和化疗的疗效，结果显示：塞瑞替尼中位PFS为16.6个月，化疗组为8.1个月，HR=0.55^[4]。 布加替尼为第二代ALK/ROS1抑制剂，目前尚未在国内获批上市。ALTA-1L研究比较了布加替尼与克唑替尼用于未经ALK-TKI治疗的ALK+患者的疗效和安全性，主要终点双盲独立审查委员会（BIRC）评估的中位PFS两组分别为24.0个月和11.0个月，HR=0.49^[5]。 将克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼III期临床研究中的PFS等疗效结果进行综合对比可以发现：阿来替尼PFS为34.8个月，塞瑞替尼PFS为16.6个月，布加替尼PFS为24个月^[1-5]。表1 克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼整体疗效对比 值得一提的是，目前仅阿来替尼在中国获批ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗适应证，塞瑞替尼预计会在2020年上半年获批一线适应证。脑转移病灶疗效PK：无论患者基线情况如何，阿来替尼均可保护和预防脑转移脑转移是晚期ALK+NSCLC患者常面临的最大难题之一，尤其是接受克唑替尼治疗的ALK+患者，多数患者在1年内仍不可避免发生获得性耐药，且40%~50%首先表现为颅内进展^[6]。主要原因在于克唑替尼是P-糖蛋白（P-gp）的底物，易被主动泵出血脑屏障，使其难以透过血脑屏障在中枢神经系统（CNS）内保持有效活性，因而CNS成为肿瘤生长的避难所^[7]。 与克唑替尼不同，阿来替尼不是P-gp的底物，因此血脑屏障透过率显著增加，具有较高的脑-血浆药物浓度比，从而对脑转移有保护和预防的作用^[7,8]。ALEX研究显示：无论患者基线是否合并脑转移，阿来替尼均可有效延长PFS、降低CNS进展发生率^[1,2]。 图1 无论基线是否合并脑转移，阿来替尼均可显著延缓脑转移发生率  ASCEND-4和ALTA-1L研究分别表明塞瑞替尼、布加替尼在控制脑转移方面也有较好的疗效。将不同药物的主要研究终点数据进行对比可以发现，在控制脑部病灶方面的疗效数据：阿来替尼PFS为25.4个月，塞瑞替尼PFS为10.7个月，布加替尼PFS为24个月。 表2 克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼脑部病灶疗效对比安全性PK：即使治疗时间更长，阿来替尼仍保持良好安全性和耐受性阿来替尼作为当下备受关注的ALK-TKI，在ALEX研究中体现了良好的安全性和耐受性，3-5级不良事件发生率和因不良事件调整剂量的患者比例均较低^[1,2]。而ASCEND-4研究表明塞瑞替尼750mg空腹给药的安全性差于化疗，患者常因消化道不良事件停药^[4]；ALTA-IL研究也显示布加替尼间质性肺炎发生率和降低剂量的患者比例高于阿来替尼^[5]。 综合对比不同ALK-TKI的一线治疗研究，可以看出：尽管治疗时间更长，但阿来替尼的安全性良好，3-5级不良事件的发生率为45%；塞瑞替尼750mg空腹给药、450mg餐时给药后3-5级不良事件的发生率分别为62%、65%；布加替尼治疗后的数据为61%。  表3 克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼安全性对比 

总结

阿来替尼作为一线治疗时突破性的34.8个月PFS，使得肺癌诊疗进入慢性病管理成为了可能；同时其抑制脑转移的疗效和整体的安全性也同样表现良好。因此，阿来替尼获美国国家综合癌症网络（NCCN）NSCLC指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性NSCLC指南一致推荐作为一线优先选择药物^[9-11]。 尤为值得一提的是，阿来替尼降价70%后已全线进入最新版国家乙类医保药品目录，低于国内其他已上市ALK抑制剂的价格，这将提高药物可及性、切切实实降低患者经济负担，造福更多ALK+患者！ 

参考文献

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[2]. Camidge DR, et al. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on the Efficacy of Alectinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Global Phase III ALEX Study[J]. J Thorac Oncol. 2019, 14(7): 1233-1243.[3]. Zhou et al. Primary results of ALESIA: A randomised, phase III, open-label study of alectinib vs crizotinib in Asian patients with treatment-naïve ALK+ advanced NSCLC. ESMO 2018. LBA10[4]. Soria JC, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. Lancet. 2017 ;389: 917-929.[5]. Camidge DR, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2027-2039.[6]. Kort A, et al. Brain accumulation of the EML4-ALK inhibitor ceritinib is restricted by P-glycoprotein (P-GP/ABCB1) and breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2)[J]. Pharmacol Res. 2015 Dec;102:200-7.[7]. Katayama R, et al. P-glycoprotein Mediates Ceritinib Resistance in Anaplastic Lymphoma Kinase-rearranged Non-small Cell Lung Cancer[J]. EBioMedicine. 2015 Dec 12; 3:54-66.[8]. Cheng H, Perez-Soler R. Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer[J]. Lancet Oncol，2018，19(1):e43-e55.[9]. NCCN Guidelines. Non-Small Cell Lung Cancer v3. 2019.[10]. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2019.[11]. Planchard D, et al. Pan-Asian adapted Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic non-small-cell lung cancer: a CSCO-ESMO initiative endorsed by JSMO, KSMO, MOS, SSO and TOS[J]. Ann Oncol. 2019 Feb 1;30(2):171-210.

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